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      栗占國教授團隊最新研究成果在風濕免疫領域頂級期刊發表

      [ 2019-05-21 10:36 ]

      熱點 | 類風濕關節炎再現免疫遺傳新特征

      近日,北京大學人民醫院栗占國團隊“類風濕關節炎的主要組織相容性復合體(MHC)區域深度測序研究”結果在線刊發在風濕免疫領域頂級期刊《Ann Rheum Dis》(《風濕病學年鑒》,IF 12.35)。

      研究揭示了類風濕關節炎新的標志性遺傳特征,為類風濕關節炎的特異性診斷和治療提供新的線索和干預靶點,成為栗占國團隊對類風濕關節炎發病機制探索的又一大重要成果。

      《風濕病年鑒》(ARD)雜志創刊于1939年,是歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)的官方雜志,也是風濕免疫病學界影響因子最高的雜志,涵蓋風濕免疫病學的基礎、臨床與轉化科學研究。

      MHC

      主要組織相容性復合體(MHC)是染色體上的基因群,它們編碼的抗原決定著機體組織相容性。

      人類MHC被稱為人類白細胞抗原(HLA),與機體免疫應答和免疫穩態密切相關,在自身免疫及移植免疫中具有致病效應。

      現已證明,HLA與類風濕關節炎發病有很強的關聯性,其中HLA-DRB1基因,是類風濕關節炎已知的遺傳風險因素。

      發現新基因位點

      然而,以往采用常規基因分型或DNA芯片技術,難以鑒別出新的獨立遺傳因素。

      栗占國課題組與華大基因研究院合作,首次成功完成了類風濕關節炎患者MHC區域全覆蓋深度測序,發現一個新基因位點(HLA-DQα1:160D),是我國漢族類風濕關節炎的另一個強相關遺傳因素,其易感風險高于已知的HLA-DRB1。

      該研究還證明HLA-DRβ1:37N是類風濕關節炎的獨立保護因素。

      解析與預測

      為進一步理解這兩個基因位點的功能,在北京大學來魯華教授團隊的幫助下,課題組從結構生物學角度,成功解析了DQa1:160D和DRb1:37N的三維結構模型和功能預測,發現了這種結構特征與RA的T細胞活化異常密切相關,從而發現了HLA-DQα1遺傳易感性在類風濕性關節炎自身免疫反應及發病中的重要作用。

      這項研究歷時7年,得到科技部973項目、國自然重點項目、北京市重點實驗室,以及清華-北大生命科學中心(CLS)等多項基金的資助。

      北京大學人民醫院臨床免疫中心/風濕免疫研究所栗占國、安徽醫科大學皮膚病研究所張學軍、華大基因研究院徐迅為該論文的共同通訊作者,北京大學人民醫院郭建萍、華大基因研究院張濤、曹紅志、李小葦,以及北京大學化學與分子工程學院梁浩為該論文的共同第一作者。

      專家簡介


      栗占國,教授,主任醫師,博士生導師,北京大學人民醫院臨床免疫中心主任,風濕免疫科主任,風濕免疫研究所所長,北京大學臨床免疫中心主任,北京大學風濕免疫學系主任, 973首席科學家,國家杰出青年基金獲得者,CMB杰出教授及吳楊醫藥獎獲得者,享受國務院特殊津貼。

      目前為中國免疫學會臨床免疫分會主任委員,中華醫學會風濕病學分會名譽主任委員,國際風濕病聯盟(ILAR)和亞太風濕病聯盟(APLAR)前主席,WHO骨關節肌肉疾病委員會(ICC)委員,《Clin Rheum》和《IJRD》副主編,《中華風濕病學雜志》總編,《北京大學學報》(醫學版)副主編,《Lancet Rheumatology》、《Ann Rheum Dis》及《Nat Rev Rheum》等雜志編委。

      從事風濕免疫病臨床30余年,主要研究方向為類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡和干燥綜合征等自身免疫病的發病機制及免疫治療,發現新的致病分子及機制,建立了新型診斷和免疫治療方法,并轉化應用于臨床。在《Nature Medicine》及《Cell Host Microbe》等雜志發表SCI論文240余篇,其中IF 8.96-41.06的論文36篇,進入ESI 1%高引論文,被F1000推薦。主編(譯)《類風濕關節炎》、《風濕免疫學高級教程》、《凱利風濕病學》等風濕病學專著30部。


      郭建萍,北京大學人民醫院臨床免疫中心/風濕免疫研究所教授,博士生導師。中國免疫學會臨床免疫分會常務委員兼秘書長。

      郭建萍教授長期從事自身免疫性疾病,尤其是風濕免疫性疾病的遺傳學及發病機制研究。近年來在Nat Med,Nat Genet,Arthritis Rheumatol,Ann Rheum Dis等知名期刊發表SCI論文30余篇。作為課題負責人或研究骨干,承擔科技部“973項目”、“國際科技合作專題項目”、國自然基金重大國際合作項目、國自然基金國際交流項目等多項研究課題。

      擔任《哈里森內科學—風濕免疫分冊》副主譯;參編《高級衛生專業技術資格考試指導》、《風濕免疫學高級教程》及風濕病學巨著《凱利風濕病學》(Kelley’s Textbook of Rheumatology)的翻譯工作并擔任編委。擔任國自然評委及《Arthritis Research & Therapy》、《Human Genetics》和《Scientific Reports》等雜志審稿人。


      延伸閱讀

      北京大學人民醫院風濕免疫研究所/風濕免疫科在類風濕關節炎(RA)診治及研究中,取得了一系列前沿性成果:

      在RA患者中發現了致病性T細胞亞群—pTfh,證明了巨細胞病毒蛋白pP150通過分子模擬機制誘發自身免疫病,結果分別發表在《Immunity》和《Cell H&M》;

      證明RA患者存在一類新的“炎性調節性T細胞”,該致病機制是多種自身免疫病的共同現象。

      該團隊將基礎研究成果進行轉化研究用于臨床,建立了一系列新的免疫診療方法:

      發現和驗證了多種風濕病易感基因和標志物等在診斷和療效預測的意義;

      牽頭多中心研究的早期RA(ERA)分類標準在國內外發表,用于臨床;

      通過全國多中心研究完成的RA三聯方案(PRINT)已用于臨床,并被歐洲抗風濕病聯盟等多個國際性治療指南和共識推薦;

      發現和證實了RA變構肽的治療機制和顯著效果,通過SFDA審評作為I.I類新藥進入I期臨床。


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